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郭艺芳心前沿┃一句话总结降糖领域随机化临床终点试验

时间:2016-03-25 16:42来源:郭艺芳心前沿公众号 作者:郭艺芳 点击:
为探讨降低血糖水平对2型糖尿病患者大血管并发症发生率的影响,国外学者先后进行了多项研究。


      1970年发表的UGDP研究,到新近公布的EMPA-REGLEADER试验,近40余年来国外学者针对2型糖尿病患者先后完成了多项随机化临床试验。概括的讲,这些研究可以分为两类,即降糖试验与降糖药物试验。一般而言,降糖试验首先为两组受试者设定不同的降糖目标值,并采取各种可行的措施使受试者血糖达到预设的目标。通过这种研究方法,可以探讨不同的血糖水平或降糖治疗强度对心血管终点事件的影响。代表性的研究包括UKPDSACCORDADVANCEVADT等。降糖药物试验首先为两组受试者设定相同的血糖控制目标(基于现行指南要求),并采取各种可行的措施使各研究组患者血糖达标。在血糖控制水平相同或相近的情况下,探讨特定降糖药物对心血管终点事件的影响。代表性的研究包括EXAMINESAVORTECOSELIXAEMPA-REGLEADER等。


一.降糖试验


1. UGDP研究:发表于1970年,被视为史上首项降糖治疗预防糖尿病并发症的研究。结果显示,与安慰剂组相比,接受磺脲类药物甲苯磺丁脲治疗的糖尿病患者心血管死亡风险显著增高。因该研究设计与实施存在诸多瑕疵,因此一般不将其作为有效证据。


2. UKPDS研究:发表于1998年,被视为降糖史上真正意义上的里程碑研究,受试者为新诊断糖尿病患者。与常规降糖组(HbA1c7.9%)相比,强化降糖组(HbA1c7%)任何糖尿病相关终点发生率降低12%p=0.029),但这一获益主要是由微血管事件减少所驱动的,糖尿病相关死亡率、全因死亡率、大血管事件发生率均无统计学显著性降低。


3. ADVANCE研究:发表于2008年。与标准降糖组相比,以HbA1c≤6.5%为降糖目标不能减少大血管事件发生率;


4. ACCORD研究:发表于2008年。与标准降糖组相比,以HbA1c≤6.0%为降糖目标不能减少大血管事件发生率,但全因死亡率显著增高,本研究因此提前终止;


5. VADT研究:发表于2009年。与标准降糖组相比,以HbA1c≤6.0%为降糖目标不能减少大血管事件发生率。


6. HEART2D研究:发表于2009年,研究对象为急性心梗后2型糖尿病患者。用胰岛素治疗分别控制空腹血糖(目标值< 6.7 mmol/l)或餐后血糖(目标值7.5 mmol/l),结果显示两组间主要复合终点事件发生率无显著差异;


二.降糖药物试验


1. DIGAMI 2研究:发表于2005年,研究对象为合并急性心梗的2型糖尿病患者。结果显示,与常规治疗相比,应用胰岛素强化治疗不能降低全因死亡率;


2. PROactive研究:发表于2005年,研究对象为伴大血管并发症的2型糖尿病患者。在常规治疗基础上加用吡格列酮或安慰剂治疗。结果显示两组复合终点事件发生率无差异;


3. BARI 2D研究:发表于2009年,研究对象为伴冠心病的糖尿病患者,比较应用胰岛素增敏剂抑或胰岛素治疗可否延缓或阻止冠状动脉粥样硬化病变的发展。胰岛素增敏剂治疗组与胰岛素治疗组主要终点发生率分别为11.8%与12.1%(p=0.89),主要不良心脏事件发生率分别为22.3%与24.6%(p=0.13);


4. RECORD研究:发表于2009年,研究对象为经过二甲双胍或磺脲类药物充分治疗后血糖不能达标者。结果显示,在二甲双胍或磺脲治疗基础上加用罗格列酮,或联合应用二甲双胍与磺脲类药物,对复合心血管终点事件发生率无影响;


5. ORIGIN研究:发表于2012年,研究对象为空腹血糖受损、糖耐量受损或新发糖尿病患者。结果显示,与常规治疗相比,应用甘精胰岛素控制血糖对主要心血管事件发生率无影响;


6. SAVOR-TIMI53研究:发表于2013年,研究对象为伴有心血管事件史或心血管高危因素的糖尿病患者。结果显示,与安慰剂组相比,在常规治疗基础上加用沙格列汀对主要复合心血管终点事件发生率无影响;


7. EXAMINE研究:发表于2013年,研究对象为近期发生急性冠脉综合征的2型糖尿病患者。结果显示,与安慰剂组相比,在常规治疗基础上加用阿格列汀对主要复合心血管终点事件发生率无影响;


8. TECOS研究:发表于2015年,研究对象为具有心血管病史的2型糖尿病患者。结果显示,与安慰剂组相比,在常规治疗基础上加用西格列汀对主要心血管终点事件无影响;


9. ELIXA研究:结束于2015年,受试者为近期发生急性冠脉综合征的2型糖尿病患者。结果显示,与安慰剂组相比,在常规治疗基础上加用GLP-1激动剂利西拉来对主要心血管终点事件无影响;


10. EMPA-REG OUTCOME研究:结束于2015年,研究对象为确诊心血管疾病的2型糖尿病患者。结果显示,与安慰剂组相比,在常规治疗基础上加用SGLT-2抑制剂恩格列净可以使全因死亡率降低32%,使心血管死亡率降低38%,均达到统计学显著性差异。该研究是首项被证实能够降低心血管事件风险的降糖药物试验。


11. IRIS研究:公布于20162月份。该研究发现,与安慰剂组相比,胰岛素抵抗患者应用胰岛素增敏剂吡格列酮治疗可以显著降低卒中与心肌梗死风险。由于此研究对象是胰岛素抵抗患者而非糖尿病患者,尽管两组间空腹血糖存在轻度差异,也不太可能构成其主要获益机制,该药降低大血管事件的主要原因可能是改善了胰岛素敏感性。


12. LEADER研究:初步结果公布于20163月份。该研究旨在探讨GLP-1激动剂利拉鲁肽治疗对于心血管合并症或高危因素的2型糖尿病患者心血管终点事件的影响。初步结果显示,与安慰剂组相比,利拉鲁肽治疗组患者主要复合终点(首次发生心血管死亡、非致死性心梗与非致死性卒中)发生率显著降低。目前此研究的详细结果尚未公布,但基于上述研究设计,两组受试者之间不会产生很大的血糖差异,因而利拉鲁肽获益的主要机制也不会是通过降低血糖水平实现的。既往研究发现利拉鲁肽可使收缩压降低5 mmHg,并可对体重和血脂产生有益影响。据此判断,血压的降低以及其他心血管危险因素的改善很可能构成了利拉鲁肽降低主要复合终点事件的主要机制。


此外,大家所熟知的STOP-NIDDM研究发表于2009年。该研究以1368例代谢综合征患者为对象,比较阿卡波糖或安慰剂对新发糖尿病(主要终点)和新发高血压(次级终点)的影响。因本研究不属于临床终点试验,故未纳入上文。LOOK AHEAD等生活方式干预研究亦未纳入。



    由上可见,迄今为止,除了EMPA-REGIRISLEADER研究外(其获益均不是通过降糖作用实现的),其他任何药物均未被证实能降低心血管临床终点事件发生率。因此,对于2型糖尿病患者,首先应强调积极、安全、适度的血糖控制,减少微血管并发症风险与急性高血糖事件。与此同时,更应重视积极降压、应用他汀降胆固醇、合理应用抗血小板药物等综合治疗措施,以期降低大血管并发症风险。单纯通过降低血糖水平难以取得明确的心血管获益。




(责任编辑:admin)
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